Лечение и профилактика нейтропении

Фармакокинетика

Известен ряд научных публикаций, посвященных введению в организм животных экзогенной ДНК. Из этих работ [16-21] следует, что чужеродная ДНК, введенная в организм, присутствует в нем в различных органах и тканях. Установлено, что для того, чтобы введенная в организм животного экзогенная ДНК «выжила» в циркулирующей крови и межклеточной жидкости, смогла пройти через мембраны клеток и использоваться этими клетками, имеет значение природа использованных препаратов ДНК и способ их введения [20].  Исследования(1) препарата НН в качестве фактора влияния на этапы гемопоэтического каскада в опытах на мышах, крысах и собаках  показало, что стимуляция кроветворения начинается через 24 часа после первого введения препарата, причем однократного введения препарата было достаточно, чтобы к 6–7 суткам количество лейкоцитов периферической крови достигало физиологической нормы, а восстановление гематологических показателей происходило на всех уровнях гранулоцитарного ростка кроветворения I-VI (рис. 1). При этом увеличивалась пролиферация клеточных элементов костного мозга и селезенки, происходил выброс в периферическую кровь нейтрофилов и лейкоцитов. В периферической крови отмечался сдвиг лейкоцитарной формулы влево. препарата   НН с тритиевой меткой, показали, что в полном соответствии с литературными данными [16-21], при подкожном  и внутримышечном применении он всасывается и распределяется в органах и тканях животных с участием эндолимфатического пути транспорта. Установлено, что НН принимает участие в клеточном метаболизме.  Он активно накапливается в пролифелирующих тканях (костный мозг, лимфоузлы, селезенка). Препарат выводится из организма в основном с мочой и частично с калом. Среднее время удерживания препарата для органов и тканей животных составляет 72,3 часа (в интервале 64 – 93 часа). Полностью препарат элиминирует из органов и тканей животных не менее, чем за 10 суток.

 

Фармакологические свойства. Место НУКЛЕОСПЕРМАТ НАТРИЯ в схеме гемопоэтического каскада в сравнении с миелоидными факторами роста Г-КСФ и ГМ-КСФ.

Специфику препарата НН и его место в схеме гемопоэтического каскада можно наглядно представить, воспользовавшись схемой гемопоэза, представленной на рис 1.


Рис 1. I-VI стадии дифференцировки клеток крови, в том числе I-IV – морфологически не идентифицированные клетки; V-VI – морфологически идентифицируемые клетки; КОЕ – колониеобразующие единицы.

Как известно, гемопоэз или кроветворение – это  система, с помощью которой молодые стволовые клетки, обладающие потенциалом к обновлению, пролиферации  и дифференциации, через ряд промежуточных стадий образуют большие количества зрелых клеток. По мере созревания стволовых клеток они теряют способность самообновления и становятся специализированными. Кроветворение контролируется специфическими ростовыми факторами – гликопротеинами, которые действуют на клетки на различных стадиях гемопоэтического каскада, стимулируя образование зрелых кроветворных клеток. Идентифицировано около 20 факторов, которые активны в чрезвычайно малых концентрациях и, как правило, воздействуют на различные этапы гемопоэтического каскада.

Так, например, как это описано в работе [3], препарат Филграстим (синоним Г-КСФ), торговое название «Нейпоген», гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, стимулирует специфическое образование нейтрофильных и гранулоцитарных колоний в клетках костного мозга. Он действует на клетки предшественницы, а также на зрелые клетки. Его первичное действие направлено на предшественники гранулоцитов (Г-КОЕ).  Но в высоких концентрациях Филграстим влияет на предшественников гранулоцитарных макрофагов (КОЕ-ГМ), макрофаги (КОЕ-М), эритроидные клетки (КОЕ-Э) и на ранние предшественники, эритроцитов, моноцитов и мегакариоцитов (КОЕ-ГРЭММ). Филграстим стимулирует дифференцировку и активацию зрелых нейтрофилов. Его влияние на зрелые нейтрофилы приводит к быстрому, дозозависимому увеличению их числа. В тоже время на моноциты и эозинофилы он оказывает, соответственно незначительное или не оказывает никакого влияния.

Другой широко известный фактор, стимулирующий гемопоэз – это препарат Ленограстим (синоним ГМ-КСФ), торговое название «лейкомакс», также воздействует на клетки предшественницы и на зрелые клеточные линии, стимулируя образование бластных клеток (бласт – КОЕ), КОЕ-ГЕММ, КОЕ-ГМ, КОЕ-ГиЭ, КОЕ-М, эозинофилов (КОЕ-ЭО), КОЕ-Э и мегакариоцитов (КОЕ-МГЦ). Он способствует дифференцировке и активации зрелых моноцитов, нейтрофилов и эозинофилов. Эффект Ленограстима на нейтрофилы не столь резко выражены, как у Филграстима, однако на моноциты Ленограстим действует сильнее.

Исследование(2) препарата НН в качестве фактора влияния на этапы гемопоэтического каскада в опытах на мышах, крысах и собаках  показало, что стимуляция кроветворения начинается через 24 часа после первого введения препарата, причем однократного введения препарата было достаточно, чтобы к 6–7 суткам количество лейкоцитов периферической крови достигало физиологической нормы, а восстановление гематологических показателей происходило на всех уровнях гранулоцитарного ростка кроветворения I-VI (рис. 1). При этом увеличивалась пролиферация клеточных элементов костного мозга и селезенки, происходил выброс в периферическую кровь нейтрофилов и лейкоцитов. В периферической крови отмечался сдвиг лейкоцитарной формулы влево.>

Эти выводы в целом подтверждены при изучении миелограмм у онкобольных. В частности, в клинике  ВОНЦ РАМН исследование пунктатов костного мозга (таблица 2) показало, что   гематостимулирующий  эффект НН у больных МРЛ, получавших интенсивную химиотерапию по схеме САМ, связан со стимуляцией гранулоцитопоэза (промиелоцитов и миелоцитов). Относительное количество лимфоцитов при этом увеличивалось на 10 – 37%. В тоже время количество клеток эритроидного ростка оставалось без изменений (рисунок 2).

Приведенные данные свидетельствуют о различной физиологической роли Г-КСФ, ГМ-КСФ и НН в кроветворении. Однако, несмотря на это эффект от применения НН и колониестимулирующих факторов Г-КСФ и ГМ-КСФ вполне сопоставим, как это будет показано в разделе  4.2.2.

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КОСТНО - МОЗГОВОГО КРОВЕТВОРЕНИЯ У  БОЛЬНЫХ  МРЛ, ПОЛУЧАВШИХ ХИМИОТЕРАПИЮ ПО СХЕМЕ САМ С НН(3)

Таблица 1

Показатель кроветворения
До химиотерапии
После х/т на 9 - 12 сутки
Кол-во миелокариоцитов (миелоцитов и промиелоцитов
Норма
Значительное увеличение молодых форм за счет гранулоцитов
Индекс созревания нейтрофилов
Норма 0,8
Увеличение до 5,7 - 18,0
Относительное количество лимфоцитов
Норма
Увеличение на 10 -37%

Таким образом, вектор влияния НН на этапы кроветворения – (восстановления, главным образом, количества нейтрофилов в периферической крови) ближе к вектору влияния филграстима (Г-КСФ), чем к вектору влияния ГМ-КСФ.

Физиологическое значение НУКЛЕОСПЕРМАТ НАТРИЯ

НН укорачивает время созревания нейтрофилов (индекс созревания нейтрофилов увеличивается более чем в 7 раз). Это приводит к быстрому выходу зрелых нейтрофилов из костного мозга в периферическую кровь и, соответственно, к преодолению состояния нейтропении.

Таким образом, применение НН для уменьшения выраженности лейкопении (главным образом нейтропении) улучшает качество лечения онкобольных, позволяя:
  • применять более эффективную высокодозную химиотерапию;
  • укорачивать промежутки между циклами химиотерапии;
  • свести к минимуму инфекции, сопровождающие тяжелую нейтропению, которые могут привести к летальному исходу у потенциально излечимого больного.

Примечание:

(1)изучение биодоступности и фармакокинетики препарата НН проводилось совместно коллективами группы фармакокинетики и биодоступности ОНЦ РАМН, кафедры радиационной химии химического факультета МГУ и лаборатории молекулярных основ онтогенеза НИИ физико-химической биологии им.А.Н.Белозерского под руководством д.м.н. Зимаковой.
(2)фармакологические и клинические исследования проводились в ВОНЦ РАМН.
(3)данные ВОНЦ РАМН, 1995 год.

Сайт разработан в imaxmedia.ru
Copyright © 2020 ОАО «Аполлон»
Все права защищены
ОАО «Аполлон»
121471, г.Москва, ул. Рябиновая, дом 43

Тел.: +7 (495) 609 1118,
Факс: +7 (495) 792 7618

info@pharmek.ru