Главная Лечение и профилактика нейтропении Разработка НН в онкологии

Лечение и профилактика нейтропении

Разработка НН в онкологии

Результаты экспериментального изучения

Предклиническое исследование гемостимулирующих свойств НН проведено на мышах, крысах и собаках, у которых вызывали цитопению противоопухолевыми цитостатиками: циклофосфаном, миелосаном, фармарубицином и цисплатиной, примененными в высоких дозах при однократном введении. Трехкратное введение НН в разовой дозе 150 мг/кг после циклофосфана вызывало выброс в периферическую кровь гранулоцитов на этот срок в количестве, превышающем фоновый уровень более чем в 3 раза. Количество кариоцитов костного мозга и масса селезенки у мышей, получавших НН, неизменно превышало этот показатель по сравнению с мышами, получавшими только циклофосфан. То же показано и на крысах. У собак, получивших НН на фоне развившейся лейкопении, введение НН способствовало более быстрому восстановлению лейкоцитов периферической крови и количества кариоцитов костного мозга. В опытах по изучению токсичности НН показано, что он является малотоксичным веществом и хорошо переносится животными, не обладает местнораздражающим действием, не проявляет иммунотоксичности, не влияет на функцию ЦНС, сердечно-сосудистой, пищеварительной и мочевыделительной систем и состав периферической крови здоровых животных. Введение НН не влияет на рост злокачественных опухолей у мышей. Препарат не обладает тератогенным, эмбриотоксическими свойствами, мутагенной активностью.

Результаты клинического изучения. Отбор больных.

В рамках клинического протокола,  изучение препарата было  проведено у 66 больных с различными злокачественными опухолями, По характеру лейкопении больных разделили на две группы.

1-я группа – 52 больных с хронической лейкопенией, развившейся  после ранее проведенной химиотерапии по поводу злокачественных локализаций. К моменту планируемого очередного курса лечения общее число лейкоцитов было менее 2000 в 1 мм3 крови. НН вводили в разовой дозе 75 мг или в разовой дозе 150 мг однократно или в течение 3 – 10 дней.

2-я группа – 14 больных с острой лейкопенией, которые получили комбинированную химиотерапию в интенсивном режиме САМ по поводу мелкоклеточного рака легкого (МРЛ). В первый день лечения больным вводили внутривенно циклофосфан 1,5 г/м2, адриамицин 60 мг/м2, метотрексат 30 мг/м2. Начиная со второго дня лечения, больные получали НН подкожно ежедневно в разовых дозах 75 мг или 150 мг в течение 10 дней.

Клиническая разработка НУКЛЕОСПЕРМАТ НАТРИЯ

Гемостимулирующий эффект после применения НН в 1-й группе был отмечен у 48 из 52 больных (92%). Средний срок восстановления числа лейкоцитов равнялся 6,3 дня (от 2 до 10 дней). У части больных отмечено увеличение количества кариоцитов костного мозга в 3 – 7 раз. У 19 из 20 больных, которым НН применяли после прерывания химиотерапии из-за развившейся лейкопении, она была полностью купирована и химиотерапия продолжена в запланированных дозах. Лучшие результаты наблюдались при введении НН в разовой дозе 75 мг в течение 5 дней.

Больные МРЛ (2-я группа) получили 34 курса интенсивной химиотерапии по схеме САМ с НН. Применение НН позволило провести химиотерапию практически без лейкопении у 63% больных. Сроки восстановления показателей крови составили 15,8; 16,3 и 11 дней после 1, 2 и 3-го курсов соответственно [22]. Установлено, что стимуляция НН происходила за счет нейтрофилов. При изучении миелограмм у этих больных было отмечено, что количество миелоцитов и промиелоцитов у них увеличивалось на 15 – 40% и, соответственно, индекс созревания нейтрофилов увеличивался от 0,8 до 5,7 – 18,0. Относительное количество лимфоцитов при этом увеличивалось на 10 – 37%, в то же время количество клеток эритроидного ростка оставалось без изменений. Характерно, что сроки восстановления лейкопоэза при применении НН и известных стимуляторов кроветворения G-CSF и GM-CSF  оказались идентичными как при сопоставлении с литературными данными [30,31], так и по фактическим результатам прямого клинического сравнения действия НН с позитивным эталоном (препаратов  G-CSF  и GM-CSF) в отделении химиотерапии  ВОНЦ РАМН (отчет 1995г.).

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА(1) УГНЕТЕНИЯ И ВОССТАНОВЛЕНИЯ КРОВЕТВОРЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С МРЛ, ПОЛУЧАВШИХ ХИМИОТЕРАПИЮ ПО СХЕМЕ САМ  С НН(2), Г-КСФ И ГМ-КСФ.

Таблица 1

Показатель
 
 
Плацебо
Натрия нуклеоспер-
мат
Г-КСФ
ГМ-КСФ
1
2
3
4
5
1.Длительность   лейкопении  (среднее число дней)
< 2000 (3 ст.)
< 1000 (4 ст.)
 
 
-
-
 
Разовая доза 150 мг
6-9(3)/3-6(4)
-
 
 
-
-
 

2(3)/4-10(4)
-
2.Длительность нейтропении (среднее число дней)
<2000
<1000 ( 3 ст.)
<500 (4 ст.)
<200                           
 
 
11
7
4
5
Разовая доза 75 мг

9
5
1
-
 
 
4
3
2
-
 
 
4
 
3
-
 
3.Максимальная нейтропения
(количество клеток)
 
100
 
300
 
400
 
-
 
 
 
4.День наступления максимальной нейтропении
 
 
10
 
10
 
10
 
-
5. Первый день восстановления нейтрофилов

до 1000 клеток
 
до 2000 клеток
 
 
 
20
 
21
 
 
 
15
 
14
 
 
 
12
 
15
 
 
 
-
 
-
6. Восстановление лейкоцитов
(cpеднее  кол-во дней)

1-й курс
2-ой курс
3-ий курс
 
 
 
18,6
-
-
 
 
 
 
16,5
16,0
13,5
 
 
 
-
-
-
 
 
 
 
13,2
15,0
14,2

В таблице 1 представлены результаты восстановления кроветворения у больных МЛР с интенсивной химиотерапией по схеме САМ, получавших лечение без применения гемостимуляторов (плацебо), и с гемостимуляторами: НН, Г-КСФ и ГМ-КСФ. Как следует из приведенных данных, в группе «плацебо» нейтропения третьей  степени  продолжалась от 7 до 11 дней, тогда как при применении НН она сократилась  до 5-9 дней, а при применении Г-КСФ до 3-4 дней.  Нейтропения четвертойстепени  в группе «плацебо» достигала 100 клеток, в группе с НН- 300 клеток, и с Г-КСФ – 400 клеток. Срок максимальной нейтропении был одинаковым во всех группах сравнения и равнялся 10 дням. Первый день восстановления нейтрофилов до 1000 клеток был соответственно, для препаратов сравнения 20-й-15-й-12-й, а  до 2000 клеток, соответственно, 21-й-14-й-15-й. При сравнении показателей лейкопении у 14 больных, получавших НН и у 19 больных получавших ГМ-КСФ, наблюдаемая длительность лейкопении третьей  степени составляла для группы  НН на первом курсе, в среднем, 6-9 дней, а на втором курсе, в среднем, 3-6 дней. Этот же показатель на втором курсе у группы ГМ-КСФ составляет  2 и 4-10 дней, соответственно.

Таким образом, в результате применения НН частота лейкопений 3-4 степени снизилась в 2-2,5 раза и больные получили по 3 курса химиотерапии в запланированных курсовых дозах. Интервал между курсами САМ у 63% больных составил 14-17 дней.

Побочное действие

У 16 – 22%  больных выявлены кратковременная гиперемия и умеренная болезненность в месте инъекции, повышение температуры до 38о С. Эти явления исчезали самопроизвольно, не требовали применения симптоматических средств и не препятствовали дальнейшему введению препарата.  80% больных, получившие НН, отмечали удовлетворительную переносимость препарата.

Техническая информация

Препарат НН выпускается готовым к применению и представляет собой стерильные прозрачные растворы. Растворителем препарата является 0,1% раствор хлорида натрия, который предотвращает денатурацию нуклеиновых кислот,  рН  инъекционных растворов от 6.5  до 7.2.

Препарат предназначен для подкожного, либо внутримышечного введения.

Для того, чтобы уменьшить болезненность введения препарата, обусловленную его высокополимерной природой, препарат вынимают из холодильника за 1 час до инъекции. За полчаса до инъекции флакон рекомендуется согреть в руке до температуры тела. Не следует сильно встряхивать флакон, так как при этом могут появиться пузырьки.

Вводят препарат медленно в течение 2-3 минут.

Хранение препарата осуществляют в условиях холодильника при температуре от +4 до+8оС. В этих условиях препарат стабилен более 2-х лет.

Во избежание  утраты препаратом биологической активности не допускается его замораживание, а также нагрев выше 50о С.

Препарат не содержит консервантов, поэтому каждый флакон предназначен только для однократного применения.

Примечание:
(1)данные отделения химиотерапии ОНЦ РАМН, 1993-1995 гг. См. также публикацию [24].
(2)разовая доза 75 или 150 мг.
(3)первый курс химиотерапии.
(4)второй курс химиотерапии.

Сайт разработан в imaxmedia.ru
Copyright © 2019 ОАО «Аполлон»
Все права защищены
ОАО «Аполлон»
121471, г.Москва, ул. Рябиновая, дом 43

Тел.: +7 (495) 609 1118,
Факс: +7 (495) 792 7618

info@pharmek.ru